話說五百年前，紫霞仙子私下凡塵，邂逅妖猴孫悟空，展開了一段凄絕美絕的曠世奇情。不想妖仙之戀為天道所不容，天庭為了維護神仙至高無上的尊嚴宣布要蕩平魔界，而孫悟空因紫霞仙子之死而瘋狂，率領群妖對抗天庭。人類為求自保，或投身于兩方之一，或自成一伍，一場人、仙、魔三界混戰就此拉開帷幕，三界間戰火屠天，秩序不復存在。戰爭終以天界擊敗孫悟空而終，令其墮入輪回思過。
時至大唐貞觀年間。三界大戰已平息五百余載，世間重又恢復了安寧與繁榮。當世分為四大部洲，眾生善惡不一。東勝神洲居生奇獸靈仙，汲日月精華，敬天地禮法，心爽氣平；北俱蘆洲為蠻族所踞，多生兇禽猛獸，異常兇險；西牛賀洲多隱仙庭道館，習陰陽之術，養氣潛靈人人固壽；而南瞻部洲獨為人世紅塵之所，亦為人、魔、仙三族混居之地。
天地間蕓蕓眾生分為人、仙、魔三大種族，各族天賦不同，自有所長。超脫而飄逸的仙族能夠掌握天地之靈氣，并能將他們轉化成為百變神通；從陰暗中走出的魔族崇武好殺，他們也往往擁有超強的戰斗力和抵抗力；看似平凡的人類在戰火中習得陰陽五行之理，演化為玄妙的法術和武學。并嘗試挖掘自己強大的心靈力量，立身于三界之間。三族均各自創立四大門派，以廣納門徒，傳授技藝，壯大聲威。
觀音大士觀眾生相，三界大戰之后，心魔肆虐，塵世中人性的蓮花已經枯萎。邪惡與欲望逐漸滋長，吞噬了心靈間的良善，將巨大的潛力引入無邊的黑暗，而佛主如來處有三藏真經，可以勸人為善，待要送上東土，只怕眾生愚昧，毀謗真言，故決定廣募與佛有緣之人，遍大義于天下，尋找五個天命取經人。《夢幻西游》的故事由此展開，玩家將在經歷一段際遇后得到金蓮花，成為有佛緣之人，接受尋找天命取經人，幫助他們拂開塵眼，見性歸真的使命。
這五個天命取經人中，有佛祖座下被貶下凡塵的金蟬法師；有調戲嫦娥犯了天條，被打入人間投了豬胎的天蓬元帥；有失手打碎琉璃盞惹怒王母，被罰下人間受苦的卷簾大將；有受冤背屈的神龍之子小白龍；更有五百年前大鬧天宮，令各路神仙聞風喪膽的妖猴孫悟空轉世。這五人或有凄涼身世，或有無限心結，更或全忘前世因果，變得愚鈍不可教化。四海之大，該向何方尋找，該如何勸服他們甘愿苦歷千山，遠經萬水，到佛祖處求取真經，勸化眾生，化解千年冤戾。一切都是未知，都等待著玩家的探尋。
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